白癜风需要吃什么 https://m-mip.39.net/nk/mipso_6528069.html脊髓损伤(SCI)后的中枢神经病理性疼痛(CNP)是一种使人衰弱并对个体产生巨大影响的疾病。CNP的发展可能是一个不可逆转的病理过程。虽然预先治疗可以克服这一缺点，但它的实施需要用临床相关的生物标记物对患者进行筛查，这些生物标记物可以预测脊髓损伤后早期的CNP。因此HilaGruener等通过在SCI后早期测量前伤害性和首次抗伤害性指数来寻找这样的生物标志物，其结果发表于PAIN杂志。内容目的：寻找一种用于预测脊髓损伤后中枢神经病理性疼痛发生和严重程度的生物标志物。方法：1.人群本研究共纳入了67例患者：47例急性脊髓损伤患者(平均年龄46.9±15.5岁，男33例，女14例)和20例健康对照者(48.2±16.6岁，男15例，女5例)。急性脊髓损伤(不超过1个月)的患者是在自愿的基础上从TelHashmer的Sheba医学中心神经康复科招募的。健康对照在特拉维夫大学和Sheba医学中心的员工中招募。-年间连续收治急性脊髓损伤患者。纳入标准如下：1)脊髓损伤的神经学水平高于T10(避免损伤脊髓圆锥和马尾)，低于C6(完全损伤)或低于C4(不完全损伤)(确保测试区域的完整敏感性)，2)脊髓损伤期不超过3周，3)年龄在18至70岁之间。排除标准如下：1)SCI前的慢性疼痛，2)除与SCI相关的术后操作所涉及的急性疼痛，3)测试区域以前或现在的伤口或皮肤病变，4)已知的或临床的伴随脑损伤的体征，5)除SCI外的神经系统疾病的病史(例如，多发性硬化症，脑瘫，创伤性脑损伤)，6)并发严重的内科问题，7)引起潜在神经损害的疾病(例如，糖尿病)，8)怀孕，和9)任何可能干扰试验的精神或认知状态。健康对照必须与患者处于相同的年龄范围，没有任何疼痛，并且他们也受到上述排除标准3-9的影响。2.设备2.1热刺激使用计算机化的热刺激器(TSAII，MedocLtd.，Ramat-Ishay，以色列)传递热刺激，具有3×3cm的接触探针。通过珀尔帖元件的电流产生由主动反馈系统确定的速率的温度变化。一旦达到目标温度，探头就通过通过反向电流恢复到预设的适配温度。适应(基线)温度设置为32°C。2.2.水浴热刺激也使用10升水浴(Chillsafe，ScanVac，Ballerup，丹麦)。该循环器浴缸允许设置和保持30°C至°C的固定温度(最大方差±0.5°C)。水温在46°C保持恒定。2.3.SemmesWeinsteinmonofilaments用Semmes-Weinsteinmonofilaments传递机械刺激。该方法包括20根连接到塑料支架上的单丝，范围在1.65和6.65校准单位之间。用手柄施加的垂直压力分别引起0.到g之间的力。3.感觉检测3.1阈上刺激的刺激反应函数为每个受试者创建刺激响应函数，以便提取刺激温度用于后续测量。受试者以升序接受由热刺激器传送的一系列热刺激，并被要求使用数字等级量表(NRS)通过在端点0=“没有痛感”和10=“可以想象的最强烈的痛感”之间选择一个数字来对他们感知的疼痛进行评级。刺激从32°C的基准温度(上升速率为3°C/秒，刺激间隔为25秒)上升到目标温度从41°C到51°C，或在NRS上引起7的强度，在那里维持5秒，然后回到基线。每次刺激后移动刺激器探针。从各个刺激响应函数中，提取NRS上引起3-4和5-6的值的温度，并在随后的测试中使用。3.2.痛觉适应系统的抗伤害性成分。疼痛适应是指在固定强度的重复/持续、轻度伤害性刺激后疼痛逐渐减少，它反映了抗伤害性机制。之所以测量疼痛适应，是因为发现患有慢性CNP的SCI患者疼痛适应降低，但到目前为止还没有在急性期对其进行评估。为了测试疼痛适应，受试者用热刺激器接受伤害性热刺激，强度相当于NRS上的3-4(单独调节)，持续75秒。受试者被要求每15秒(在0，15，30，45，60和75秒)评估一次感知疼痛的量(使用NRS)。刺激应用于损伤水平及以上(在第5节中描述)。受试者没有被告知从刺激开始到现在已经过去了多少时间。疼痛适应的大小是通过从最后一个NRS评分中减去第一个NRS评分来计算的。条件性疼痛调制(CPM)，CPM指的是弥漫伤害性抑制控制(DNIC)环，其中一个身体区域的疼痛被另一个远程区域的疼痛抑制，并反映了抗伤害性机制[31]。测量CPM是因为发现患有慢性CNP的SCI患者或处于亚急性期的SCI患者的CPM降低[1]，但到目前为止还没有在急性期对其进行评估。CPM通过施加伤害性刺激(测试刺激[TS])并单独评估其感知强度以及在对侧施加伤害性刺激(条件性刺激[CS])来测量。用热刺激器以相当于NRS(单独调节)上5-6的强度给药TS，持续5秒。它适用于伤害水平及以上(在第5节中描述)。将CS浸泡在热水浴(46°C)中30秒，给对侧手部注射CS。受试者单独评估TS，然后将对侧手浸泡在热水中25秒，之后在手仍浸泡的情况下再次应用TS。CPM的大小通过单独从TS的NRS评级中减去存在CS时TS的NRS评级来计算。3.3痛觉系统的前伤害性成分热痛时间总和(TSP)。TSP是指感觉到的疼痛对紧张性或相位性伤害性刺激的反应逐渐增加，并反映出前伤害性机制的一种现象。在患有慢性CNP的SCI患者中TSP增加，但到目前为止还没有在急性期进行评估。为了测量TSP，在一项单独的测试中，受试者被指示将他们的手浸泡在热水浴(46°C)中30秒。在此期间，他们被要求对感知到的疼痛程度进行三次评级(使用NRS)：浸泡后立即、15秒后和浸泡后30秒。受试者没有被告知浸泡后所经过的时间。TSP值是通过从最后一个NRS评级中减去第一个NRS评级来计算的。机械痛。采用快速重复刺激测量了TSP，这种现象称为发条痛，反映了脊髓神经元兴奋性的频率依赖性增加。测量机械痛是因为已经发现慢性CNP患者的SCI患者以及CNP出现之前的急性期SCI患者机械痛增加。检验员每3s(0.3Hz)连续四次应用Semmes-Weinstein单丝No.6.65。受试者被要求对NRS上第一次和第四次刺激后的疼痛强度进行评级。该系列的第一个刺激没有产生疼痛或最小的疼痛感觉。通过从第四个减去第一个NRS评级来评估机械痛的大小。痛觉过敏。痛觉超敏是由非伤害性刺激引起的疼痛，这一现象反映了由于增强的前伤害感受机制导致的疼痛系统的过度兴奋性。之所以测量超常痛觉是因为它经常记录在慢性SCI和CNP患者中，并且被发现先于CNP。通过以3cm/1秒的速度沿受试者皮肤轻轻拖动Semmes-Weinstein单丝编号4.74，在损伤水平及以下检查机械性痛觉超敏。受试者被要求报告由刺激引起的感觉质量，如果在刺激过程中引起痛觉，则定义为存在痛觉超敏。根据对患者的访谈记录存在其他类型的痛觉超敏。结果：1.受试者基线资料表1描述了最终发展为CNP的SCI患者、没有发展为CNP的SCI患者和健康对照(HC)的特征。人口统计学变量在不同的人群中是相似的。两个SCI组在任何SCI相关变量(例如，损伤的原因和程度)上都没有不同。两个SCI组在药物摄入量上也没有区别。这些药物按降序排列包括：抗凝剂(22和17，分别用于最终发展为CNP的SCI患者和未发展为CNP的患者，p=0.75)，治疗胃肠道问题的药物(分别为21和14，p=0.54)，阿片类药物(分别为13和9，p=0.83)，非甾体抗炎药(分别为11和6，p=0.45)，抗抑郁药(分别为10和8，p=0.83)，以及苯二氮卓类药物(分别是6和5，p=0.82)。2.CNP的基线资料图2A-D显示了CNP的主要特征。在两年的随访中，47例SCI患者中有27例发生CNP(57.4%)。完全性SCI患者CNP频率(6/9，67%)与不完全性SCI患者(21/38，55.3%)之间差异无统计学意义(p=0.53)。大多数最终发展为CNP的患者在SCI后3-4个月内就已经患有CNP(21，44.6%)；另外6名患者在SCI后6-7个月发展为CNP。在24个月时，CNP患病率没有变化(图2A)。在发生CNP的27例患者中，7例(26%)疼痛位于水平以下，4例(22%)疼痛位于水平以下，其余16例患者疼痛均位于或低于水平。通过VAS(图2B)和MPQ(图2C)测量，随着时间的推移，平均CNP严重程度显著增加。具体地说，SCI后24个月的疼痛严重程度高于SCI后3-4个月和6-7个月(plt;0.01)。相比之下，疼痛区域的平均数量(疼痛患病率的一个指标)在一段时间内保持不变(p=0.97)(图2D)。图3显示了三个随访时间点的疼痛位置和报告的频率。两个随访时间点之间CNP的位置没有显着差异。疼痛主要发生在腿部，脚部和大腿是最常见的疼痛身体部位，其次是胫骨。表2显示了患者根据MPQ报告的最常见的CNP质量。总体而言，除了热/灼热和刺痛随着时间的推移而显著增加，并且在SCI后24个月成为CNP最显著的特征外，这些疼痛质量并没有随着时间的推移而显著改变。表2还列出了患者根据MPQ报告的CNP的加重和缓解因素。在这里，除了环境温度的变化和疲劳或疾病成为SCI后24个月最显著的加重因素外，其余的加重和缓解因素随着时间的推移保持不变。发展为CNP的SCI患者也报告了异常诱发的疼痛、痛觉异常和感觉障碍，这些症状在腿部尤其明显。三个时间点的痛觉超敏频率(分别为48%，67%和59%，p=0.18)和感觉障碍的频率(分别为56%，78%和70%，p=0.19)没有变化。3.感觉测试表3展示了SCI患者和健康对照组之间进行的定量感觉测试的原始数据和组内比较。如表中所示，除TSP的热痛外，所有组均表现出明显的疼痛适应、CPM和上弦疼痛。在SCI组中，完全性SCI患者和不完全性SCI患者之间的感觉测试结果没有显著差异。表4列出了各种感官测试的大小以及组之间的比较。方差分析显示在TSP水平以上存在边缘性群体效应，在疼痛适应和CPM水平上存在显着的群体效应。最终发展成CNP的SCI患者表现出TSP的轻微增加，而那些没有发展CNP的患者和健康对照组使用这项测试表现出疼痛等级的降低。最终发展成CNP的SCI患者也表现出明显低于在病变水平测量的两个对照组的疼痛适应和CPM的程度。在节段性和节段性痛觉超敏或WU、疼痛适应和病变节段以上测量的CPM方面无组间差异。请注意，在SCI后1.5个月，有12名患者的症状引起了对其发展为CNP风险的怀疑。这些症状包括无害的电样感觉、感觉障碍或不适感，主要发生在腿部。然而，CNP在这个时候还不能被诊断出来。为了确保CNP组和非CNP组在1.5个月时观察到的差异不被这12名患者的结果混淆，我们进行了两项额外的分析。首先，我们删除了12名患者，并重新分析了ANOVA和事后比较，这与表4中列出的类似。此外，我们比较了12名有无害症状的患者和其余未报告此类症状的患者之间的感官测试结果。两个亚组在任何感官指标上都没有不同。4.CNP发生的预测表5(上图)提供了Logistic回归的结果，旨在测试哪些感官指标可以预测CNP在短期(3-4个月)和长期(6-7个月)的风险(24个月的预测与6-7个月的预测相同，因为它包括相同的患者)。在短期内，在所有感觉指标中，只有在步骤1水平测量的疼痛适应预测CNP，优势比为3.17，正确率为78.7%。也就是说，疼痛适应幅度增加1个NRS单位会导致CNP风险增加3.17倍。在步骤2中，在水平上测量的CPM的加入使预测提高了6.4%。从长期来看，在水平上测量的疼痛适应是CNP的唯一预测因子，优势比为2.83，正确率为74.5%(表5，上图)。也就是说，疼痛适应幅度增加1个NRS单位会导致CNP风险增加2.83倍。伤害相关变量(例如，原因，AIS)或人口统计学都不能在短期或长期预测CNP。由于疼痛适应是CNP的最佳预测因子，我们使用ROC曲线计算了该预测因子的短期和长期cut-off值(图4)。短期内，对SCI患者进行最佳分类的疼痛适应试验的分界值为-1.75NRS单位(负值意味着疼痛适应试验中疼痛等级的降低)，敏感性为90.5%，特异性为77%。曲线下面积为82%(p0.)(图4A)。这意味着疼痛适应值高于-1.75的NRS单位可以在90.5%的病例中正确识别发生CNP的风险。阳性预测值(PPV)为76%，阴性预测值(NPV)为90.9%，表明疼痛适应作为CNP的真实临床相关预测因子具有较高的置信度。从长期来看，将SCI患者最佳分类为CNP和未发生CNP的SCI患者的疼痛适应试验的截断值为-1.75NRS单位，敏感性为78%，特异性为80%。曲线下面积为78%(p0.)(图4B)。PPV和NPV分别为84%和72.7%。即使疼痛适应能以相对较高的概率预测CNP，CPM也贡献了6.4%；因此，我们还计算了该预测因子的截断值，即灵敏度为81%，特异度为70%的-1.25NRS单位。曲线下面积为72%(plt;0.01)(未显示)。长期的临界值也是-1.25NRS单位，但灵敏度和特异度较低(分别为67%和65%)，曲线下面积为61%(p=0.)。5.CNP严重程度的预测表5提供了线性回归的结果，旨在确定哪些感官指标可以预测CNP在短期(3-4个月)、长期(6-7个月)和随访(24个月)的严重程度。CNP的严重程度由各时间点MPQ的PRI值表示。我们随意选择这个参数，因为它与NWC参数高度相关。在短期内，在SCI后1.5个月测试的所有感官指数中，只有痛觉超敏的存在预测CNP的严重程度，其B值为11.04。也就是说，1.5个月时出现痛觉异常会使3-4个月时的疼痛严重程度增加11个单位。从长期来看，所有的感官指标都不能预测CNP的严重程度。在随访中，只有在水平上测量的CPM预测CNP严重程度的优势比为4.44，即CPM幅度(CPM的恶化)在1.5个月时每增加1个NRS单位，24个月时的疼痛严重程度就增加4.44个单位。表5还提供了旨在确定哪些感官指数可以预测短期(3-4个月)、长期(6-7个月)和随访(24个月)CNP患病率的线性回归结果。CNP的患病率由各时间点疼痛体区的数量来表示。所有的感官指标都不能预测短期或长期的CNP患病率；然而，在随访中，在水平上测量的疼痛适应是唯一的预测因子，优势比为1.60。也就是说，1.5个月时疼痛适应幅度每增加1NRS单位(疼痛适应恶化)，预测24个月时疼痛身体区域的数量增加1.6。与损伤相关的变量(例如，原因，AIS)或人口统计学都不能预测CNP的严重程度或患病率。结论：痛觉超敏和损伤平面处CPM可分别在3-4个月和24个月时预测CNP的严重程度。疼痛抑制能力降低早于CNP的发生，并可能导致CNP。在损伤平面处的疼痛适应是一种早期CNP生物标记物，通过它可以识别有风险的个体以启动先发制人的治疗。
醉翁之艺点评
本研究的目的是尽早确定脊髓损伤后CNP的单一最佳生物标志物。最终发展成CNP的SCI患者表现出早期的、降低的、水平的疼痛抑制能力，这也是短期和长期最好的CNP预测指标。这是第一项在SCI后早期测量前伤害性和抗伤害性指数并评估其CNP预测性的研究。CNP出现的预测在损伤平面处疼痛适应预测CNP出现的概率和优势比很高，cut-off预测值正确识别了90%的阳性病例。而加入损伤平面处CPM提高了6.4%，因此这是没有必要的。考虑到慢性疼痛患者的典型感觉特征和SCI后发生的显着感觉改变，CNP的感觉生物标记物似乎是合适的。然而，寻找感官生物标记物需要进行纵向调查，其中测试在CNP之前进行，其结果与CNP相关。只有少数研究采用了这种方法；然而，目前的CNP生物标记物与以前的相比有几个优点。据报道，SCI后第一个月的过敏症在6个月时发展到低于水平CNP的不完全SCI患者中很常见。Finnerup等人通过显示SCI后一个月对刺激的低水平和高水平高反应性预测低于水平，而不是以67%的概率预测12个月的水平CNP，从而证实了上述观点。使用重复的QST，Zeilig等人发现在SCI后一个月测量的低于水平的热感觉减退、痛觉亢进和痛觉超敏的组合可预测18个月时低于水平的CNP；然而，预测值无法计算。SCI后两个月的低于水平的痛觉超敏以90%的概率预测低于水平的CNP。然而，CNP可以发展到两个月，使预测在那个时候是多余的。此外，上述预测因子仅与低于水平的CNP和不完全SCI的个体相关，而CNP没有这些限制。最近，据报道针刺/轻触评分可以中等概率预测6个月和12个月的CNP；然而，预测对于完全性脊髓损伤的个体来说远没有那么有效。有趣的是，损伤相关因素如严重程度和程度不能预测CNP。早期，阿尔法脑电图活动减少的特点是6个月时有CNP的个体，但也有那些没有CNP的个体。因此，以前的生物标志物只与SCI患者的亚群和CNP的一个亚型相关。此外，以前的生物标志物预测CNP在6-18个月。这一限制是至关重要的，因为CNP通常发生在上述时期之前，在SCI后2-3个月内。也就是说，以前的生物标记物可能不能预测CNP在临床相关的时间点，允许实施先发制人的治疗。另一方面，本研究中临床相关的生物标记物-水平疼痛适应，可用于完全性或不完全性SCI的个体，具有高度的置信度和高度敏感的截断值，并且它最早可以预测CNP的出现，最早一个月。这一发现具有临床和科学两方面的重要意义，下面将对其进行讨论。预测CNP的特性预测CNP特性有些困难。过敏性疼痛和CPM分别在3-4个月和24个月预测CNP严重程度(PRI指数)，解释其变异性的20%，表明其他因素对CNP严重程度的贡献。然而，超常痛觉的存在使疼痛严重程度增加了11个单位。在给定PRI范围(7-46分)的情况下，如此大的变化会对痛苦产生重大影响。因此，这个生物标记物可以帮助临床做出关于治疗方案的决策。相反，CPM预测SCI后24个月CNP严重程度的能力可能没有临床相关性。CNP的广泛性(疼痛身体区域的数量)只能在长期内预测，并且只能通过水平疼痛适应来预测。也许24个月时腿部和臀部疼痛患病率的轻微增加使这一预测成为可能。除了研究报告早期CNP严重程度与其严重程度相关12个月和3-5年之后，我们无法找到预测CNP严重程度或广泛性的其他研究。总体而言，CNP的严重性和广泛性似乎可以通过早期、抑制能力和过度兴奋性进行不同程度的预测。我们最近报道了慢性CNP患者的CNP特征与高于水平的感觉指数类似的差异关联。而疼痛的时间和空间总和与CNP严重程度相关，疼痛适应和CPM与CNP广泛相关。综上所述，这些结果表明，虽然短期CNP严重程度主要由疼痛过度兴奋性决定，而长期CNP严重程度和位置主要由自上而下抑制控制的丧失决定，这可能允许病理性疼痛模式扩散。CNP的动态性所有在24个月内发生CNP的个体在SCI后6-7个月内发生CNP，本研究中CNP的患病率为57.4%。CNP的严重程度在最初几个月是稳定的，但随后在24个月时显著增加，正如其他地方报道的那样。其他人报告在12-18个月期间CNP严重程度稳定。CNP严重程度的长期增加，尽管疼痛身体区域的数量没有变化，但可能反映了CNP慢性性的情感负担，而不仅仅是幅度的增加。SCI后疼痛的早期测量强烈影响了六个月后应对策略的采用，这支持了这种可能性。CNP质量在3-4个月时主要表现为刺痛，6-7个月后以灼痛和刺痛为主，这是慢性CNP的特征。随着时间的推移，冷/热温度变得比早期阶段更麻烦，并在24个月时成为最常见的加重因素。温觉参与CNP质量和加重可能对应于CNP中输送脊髓丘脑束的温度受损。CNP的定位是稳定的；与先前报道的相比，腿部的CNP明显更常见于其他身体区域，而与SCI水平无关。临床意义CNP相对耐药。最近的荟萃分析表明，目前的药物干预只产生部分缓解，一些具有令人不安的不良影响。考虑到CNP的延迟发病，这些干预措施的效果有限可能是因为它们在CNP已经出现之后，即导致CNP的病理过程已经开始时给药。然而，先发制人的管理可能被证明是更成功的。CNP的动物模型显示，在SCI诱导后立即给予神经和免疫调节剂可以减少疼痛行为和痛觉过敏。尽管其中一些干预措施尚未在人类受试者中进行测试，但增加GABA能抑制音的药物类似于CNP患者的一线药物，如普瑞巴林和加巴喷丁。因此，如果先发制人地给药，这些药物可能会对个体产生更有效的止痛效果。这可以通过筛查程序来实现，该程序能够识别CNP的高风险个体，以便：1)增加成功的可能性，2)减少潜在的不必要的不利影响，3)节省成本。作为迈向个体化治疗的一步，我们建议水平疼痛适应试验可以作为这种筛查程序的早期生物标记物，以促进更有效的疼痛缓解。研究意义最终发展成CNP的患者与那些没有出现在早期水平的抗伤害感受指数的患者不同，但在前伤害感受指数方面没有差异。因此，对疼痛系统缺乏足够的抑制控制似乎对CNP的发展至关重要。抑制控制减弱的原因可能是来自抑制性脑干中心的轴突的去传入，激活这些中心的脊髓丘脑束的去传入和/或损伤附近的脊髓丘脑神经元。最近有报道称，在病变上方完整体区的亚急性和慢性CNP患者中，抑制控制减少。综上所述，这些结果可能表明，SCI后早期疼痛抑制仅在损伤处/损伤下方受到损害，但随着病理过程的进展或慢性疼痛进一步耗尽抑制能力，它可能随后扩散到完整的区域。相反，在最终发展成CNP的患者中只有更大的早期过度兴奋性的趋势，这似乎与先前关于脊髓损伤后早期的痛觉异常/超敏反应的报道不一致。然而，Zeilig等人报道，在脊髓损伤后的最初几个月中，早期低于水平的超兴奋性在CNP出现之前和接近CNP出现时的幅度逐渐增加，这表明它可能在慢性阶段达到完全的程度。（魏凯编译陆智杰审校）
原始文献：
GruenerHila,ZeiligGabi,GaidukovEvgenietal.Biomarkersforpredictingcentralneuropathicpainoccurrenceandseverityafterspinalcordinjury:resultsofalong-termlongitudinalstudy.[J].Pain,,undefined:undefined.
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