北京什么酒渣鼻医院好 http://m.39.net/pf/a_8733702.html摘要：目前所有市售的“医用级”聚氨酯弹性体都表现出一种称为环境应力开裂(ESC)的现象。当弹性体在体内被拉长时，这种现象的特征在于表面微裂纹。引发微裂纹所需的应变程度因成分而异。已经发现，较硬的化合物通常比相应的较软的化合物具有更高的应变阈值。
我们推测，当某些酶（仅存在于体内）攻击并破坏将聚合物分子连接在一起的醚键时，就会发生这种降解。那些含有较多醚键的弹性体（如较软的组合物）似乎比含有较少醚键的弹性体（如较硬的弹性体）更容易产生微裂纹。
选择了ChronoFlex聚氨酯的分子组成，使成品弹性体不含醚键；因此，它有望免受环境应力开裂的影响。
关键词：生物稳定聚氨酯，环境应力开裂，表面开裂，微裂纹，无醚聚氨酯，医用级聚氨酯。
一、背景
年，Szycher首次提出聚醚基聚氨酯易受聚醚链体内氧化的影响。这些研表面的分子量不能降低，最终会产生表面裂纹。这些研究表明，在这条链中，最敏感的基团是醚氧的α位上的甲基，它经历氧化并最终链断裂。
基于这些初步结果，我们假设逐渐的表面降解部分是由用于合成聚氨酯弹性体的聚醚大分子二醇氧化引起的。残余应力和形态因素的存在加速了这一过程。我们的假设得到了实验证据的支持，即通过使用高硬度聚氨酯（即Pellethane-55D）可以减少（如果不能完全消除）表面开裂，因为这些聚合物的分子主链中含有较少的聚醚聚乙二醇链。
二、聚氨酯降解机制
醚键和表面裂缝
为了证明醚键对生物降解的敏感性，我们在狗体内植入了软聚氨酯（硬度计硬度=80A）和硬聚氨酯（硬度计硬度=60D）棒。软质聚氨酯含有75%（重量）的软链段，而硬质聚氨酯仅含有45%（重量）的软链段；反过来，软段包含所有的醚键。
肌肉内植入三个月后，将聚合物棒移出，用胃蛋白酶在37°C、pH=1.0下处理24小时，以去除粘附在聚合物表面的生物组织。低醚含量和高醚含量之间的关系通过扫描电子显微镜研究得到了显着的说明，其中低醚聚氨酯显示出很少的裂缝，而高醚聚氨酯则出现严重的裂缝。这些结果由Szycher在年第二届世界生物材料大会期间报告。
通过ATR-IR光谱进行的表面化学分析显示高醚（硬）和低醚（软）聚合物之间存在显着差异。在这项研究中，在软和硬样品上都发现了可移动的薄膜；将薄膜转移到红外晶体上并分析了它们的光谱。（可通过将KBr晶体压在已移植的降解聚合物的清洁表面上5分钟来获得可移动薄膜）。结果总结在表1中，其中硬聚合物保留了高比例的醚信号，而软聚合物显着减少。此外，软聚合物通过分别出现在波数的-NH和-OH带和在波数的-CO带显示出明确无误的氧化迹象。
表1.有裂缝的软/硬聚合物的光谱特征变化。
不含醚的聚氨酯
虽然通常不认为酶催化合成聚合物的降解，但基于醚的聚氨酯确实有可能在体内被酶降解。Williams评论说，由于酶具有降低化学反应活化能的能力，因此通常只能在高温或光化辐射存在下发生的降解反应可能会在生理条件下发生。
在一项具有里程碑意义的研究中，Phua和Anderson测试了生物降解物。通过体内暴露于酶来合成醚基聚氨酯。超薄聚氨酯样品在37°C下用两种蛋白水解酶木瓜蛋白酶和脲酶处理1-6个月。生物降解的影响。通过疲劳测试、凝胶渗透色谱和ATR-FTIR评估酶的辐射。发现木瓜蛋白酶和脲酶都能降解聚氨酯。
由于已知木瓜蛋白酶与组织蛋白酶B密切相关，组织蛋白酶B是一种硫醇内肽酶，由炎症反应的细胞释放，作者得出结论，分段聚氨酯“可以被炎症反应期间存在的酶降解”。
我们自己的研究支持这样一种观点，即醚基聚氨酯通过生物依赖性过程被氧化。由于对聚合物施加机械应力会加速降解，因此我们创造了术语“生物诱导的环境应力开裂”（BI-ESC）来表征这种意想不到的现象。
我们还发现，无醚聚氨酯对生物氧化（表面龟裂）具有长达六(6)个月的耐受性。将不含醚的聚氨酯弹性体制成棒状，直径为1mm×70mmL，并在实验动物的高应力状态下植入皮下。以3个月和6个月的时间间隔将棒移出，并通过SEM和FTIR分析进行评估，没有生物降解的证据。
相比之下，由市售的基于醚的聚氨酯制成的类似棒现在严重降解，失去了机械完整性。
三、使用聚氨酯的重要医疗设备
01.心脏起博器
聚氨酯在心脏起搏器引线的生产中至关重要。起搏器是长期植入物，其最终性能依赖于聚氨酯的长期生物稳定性。
在起搏器中，脉冲发生器提供电刺激，而引线提供进入心脏的通路。铅绝缘层可能是设备中最简单的部分，但它是最关键的组件之一。虽然我们接受在植入物生命周期内多次更换脉冲发生器，但预计引线将保持不变，并在多年内可靠地运行。今天，较新的领先模型预计在10年内有90%的精算存活率。
年，目前全球起搏器的使用量达到,台，其中约43%是在美国植入的，如表2所示。
表2.全球心脏起搏器植入。
社会对起搏器的需求很大起搏器的进步使平均年龄为76岁的患者能够打网球、游泳，甚至工作。此外，大量接受心脏起搏器的患者年龄在25至45岁之间！新的双腔起搏器有望监测血氧和pH值，这些设备对肺部疾病患者尤为重要。
不幸的是，已知聚氨酯绝缘的起搏器导线会生物降解。这种生物降解的特点是在存在应力的情况下出现微观表面裂纹。在今天相对罕见的情况下，这种开裂可能会导致电气故障。
众所周知，当聚氨酯引线由于生物降解而失效时，通常会在植入多年后发生。表面裂缝可能是一种渐进现象，从表面微裂缝开始，它会继续传播到体内，最终导致电绝缘能力的丧失和对心肌的不适当刺激。
02.小口径血管移植物
血管疾病，如动脉粥样硬化，通常是渐进的。血管中的脂肪条纹可能会发展成纤维斑块沉积物，并最终形成阻碍血液流动的复杂沉积物。许多患者最终需要主动脉冠状动脉血管移植来绕过严重阻塞的冠状动脉。
目前两种生物材料在大口径（6毫米及更大）血管移植物市场上占主导地位：涤纶和吹制PTFE（聚四氟乙烯）。涤纶（聚对苯二甲酸乙二醇酯）单丝编织成各种复杂的设计，形成移植物；这些移植物在大口径类别（直径12至22毫米）中是可以接受的。吹制PTFE移植物通常用于中等直径类别（6至12毫米直径）。
涤纶和PTFE移植物在临床上可用于内径超过6毫米的外周血管手术、动静脉分流术和动脉瘤修复。然而，对于较小的直径，大多数研究表明，吻合口增生、纤维蛋白内层增厚、由于降解和扭结导致的气球样变或扩张都会导致不可接受的临床表现。两个吻合口末端的闭塞性血栓导致术后早期失败，据报道，12周时的通畅率为50%至75%。
迄今为止，没有任何组织在销售适合冠状动脉旁路的合成移植物。每年有,00例冠状动脉搭桥手术。外科医生仍然从患者身上采集隐静脉移植物，并且对可行的现成动脉替代物非常感兴趣。一旦患者“捐献”了一条大隐静脉，他们很可能会出现间歇性跛行。在许多情况下，大隐静脉本身就是动脉粥样硬化，因此迫使外科医生采集两条大隐静脉以确保足够的可用静脉长度执行多个旁路。
因此，在合成小口径（直径为4毫米或更小）的血管移植物的开发中存在一个尚未开发的主要市场。如果这种假体可以同时用于外周和冠状动脉应用，那么合成血管移植市场每年可以增长到7亿美元（见表3）。
表3.市场预测（国内市场——百万美元）。
*假设售价为美元：A/V瘘管；60美元：外围设备。
**1,美元：冠状动脉。
目前，具有与天然血管匹配度提高的聚氨酯移植物是最佳选择。如表3所示，到年，这种小口径移植物的国内市场将接近7亿美元。
这种无醚聚氨酯的薄膜或涂层是通过在1.5英寸Killion片材挤出机中挤出聚合物而获得的。挤出机配备有片材模头和卷取装置。厚度为0.英寸的挤出薄膜具有表4中所列的机械性能。
表4.无醚聚氨酯的机械性能。
通过VI类生物相容性测试，发现这种聚合物无*。通过体外试验也发现它不溶血，不致突变。
四、材料与方法
挤出弹性管用于体内实验。使用了三种不同的聚氨酯：待研究的聚氨酯（ChronoFlexTMAL-80A）和两种阳性对照（TecoflexEG-85A和Pellethane-80A）。样品形成为特定尺寸的短管，以便与通过Medtronic,Inc.提供的注塑成型ESC心轴接口。
用于本实验的ChronoFlex聚氨酯弹性体的硬度计在肖氏A硬度等级上为80到82由于ChronoFlex聚氨酯是一种热塑性塑料，因此它被挤出来制造样品管。管材由AdamSpence,Inc.ofWall,NJ挤出。
挤出的ChronoFlex管样品的外径(OD)为0."(1.93mm)，内径(ID)为0."(1.6mm)。这些尺寸的变化不超过5%。小心确保管具有均匀的壁厚。标称管道长度至少为1.5英寸（38毫米）长：并且长度为2.0英寸（51毫米）。
植入阳性对照样品以及Chrono-Flex样品，以帮助验证实验结果。使用了在先前的体内实验中显示出应力开裂的两种材料：(TecoflexEG-85A)和(Pellethane-80A)。Stokes先前的研究表明，当Pellethane和Tecoflex聚氨酯在体内受到压力时，都会产生微裂纹。因此，任何一个都可以用作该实验的阳性对照。选择Tecoflex作为阳性对照样品的材料是因为它的脂肪族成分接近Chrono-Flex。选择Pellethane来代表典型的芳香族聚氨酯。
Tecoflex是一种由Thermedics,Inc.制造的脂肪族醚基热塑性聚氨酯。一个阳性对照样品由TecoflexEG-85A制成。这种材料的肖氏A级硬度计硬度为84-87。
Pellethane是一种芳族醚基热塑性聚氨酯，由DowChemicalCo.生产。第二个阳性对照样品由Pellethane-80A制成。这种材料的肖氏A级硬度计硬度为80-86。
阳性对照样品是较短的TecoflexEG-80A挤出管材，内径为0.英寸，外径为0.英寸（1.82mm×2.18mm）。成品管材直接从Thermedics,Inc.获得。从AdamSpence获得，ID为0.，标称OD为0.。
ChronoFlex样品在最高实际应变水平（即%）下进行了测试。ChronoFlex的极限伸长率约为%。阳性对照样品在植入前也被拉紧至%的伸长率。
根据斯托克斯方法，“哑铃”形状的注射成型聚砜心轴用于保持施加到每个样品的应变水平。插图1描绘了本研究中使用的聚砜芯轴的尺寸。
图1.用于固定细长管样品的心轴。
放置在长管内。在夹住管子的一端后，定位心轴以在样品之间提供均匀的间距。然后，管的自由端也被夹住。围绕每个心轴的末端放置一条2-0聚酯缝合线。结扎尽可能牢固，不会破坏缝合材料。结扎线将管子固定到从每个心轴末端突出的短杆上。
增加两个夹子（固定在管子末端）之间的距离，直到管子被拉伸到所需的伸长率。然后将结扎线放在心轴末端的管子上。
释放夹紧力，用一把锋利的剪刀将各个样品彼此分开。图2显示了安装在心轴上的管道样本。
图2.安装在心轴上的管道样品。
用象牙薄片和热水的溶液彻底清洗每一串样品。洗涤后，将每串样品在蒸馏水中彻底冲洗。伽马灭菌用于对样品进行灭菌。灭菌过程完成后，将包装好的样品保存在凉爽(23-25°C)且通风良好的区域直至植入。样本在植入前被隔离一个月。
每只动物总共植入了八个样品。在动物的每一侧放置四个样品。将样品植入平行于动物脊柱的两个组织袋中。每个口袋距离脊椎约1.5英寸（37毫米），大约位于颈部和尾部之间的中心。这在图3中可以看到。组织袋应位于皮下组织和肌肉组织之间。
图3.推荐的管道样品手术部位。
应激样品按如下方式置于每只动物中：
(1)阳性对照（脂肪族）样品
(5)ChronoFlex样品
(1)阳性对照（芳香族）样品。
随机确定任何给定动物中八个样本的位置。随机数表用于分配位置。本研究使用成年、雌性、新西兰大白兔（Orytolaguscunicu-lus）。动物购自注册商业实验室（EasternRabbitBreedingLabora-tory,Taunton,MA）。在测试开始时，动物的体重约为3公斤。
兔子被单独圈养在悬挂的不锈钢笼子里。硬木片(Sani-chips,J.P.MurphyForestProducts,Montvale,NJ)用作笼子下的非接触式垫料。动物室保持在68°F，相对湿度为30-70%，每小时至少进行10-13次完整的空气交换，并使用全光谱荧光灯进行12小时的光/暗循环。
向动物提供商业兔口粮（AgwayProlab，Waverly，NY）和随意饮用的市*自来水的受控饮食。饲料、水或垫料中没有任何已知的污染物会影响测试结果。
本研究符合AALAC、实验动物护理和使用指南、DHHSPub的法律法规。No.(NIH)85-23,Revision;NIH(OPRR),”PublicHealthServicePolicyonHumaneCareandUseofLaboratoryAnimals,”HealthResearchExtensionActof(PublicLaw99-),Revised;和USDA，农业部动植物卫生检验局，9CFR，第1、2和3部分，动物福利，最终规则，。
五、实验设计
收到后，在与实际测试相同的条件下将动物隔离3天。将动物称重至最接近的10克，并通过耳朵纹身进行识别。
在植入当天，将动物的背部剪掉毛皮，并通过真空吸除松散的毛发。用30mg/kg戊巴比妥钠麻醉每只动物。手术部位的动物皮肤被剃毛，并用局部消*剂彻底清洁。在植入之前，该区域用手术准备溶液（betadine）擦拭。
在脊柱上方的皮肤上做一个纵向切口（约5cm长）。皮肤被反射，连接的结缔组织被切开，在脊柱两侧形成小皮下袋。如图4所示，小袋位于皮下组织（脂肪层）和肌肉组织之间。每个小袋中放置一组四个心轴。然后用缝合线缝合皮肤伤口。
图4.解剖植入部位。
在三个月结束时，通过注射Somlethol(J.A.Webster,Sterling,MA)安乐死溶液使动物安乐死。留出足够的时间使组织被切割而不会流血。在大体观察之后，从处死的兔子身上切除植入部位。通过用手术刀在植入部位周围切开并整块提起组织和心轴，小心地完全去除包含心轴的部位。将包含心轴的组织放入0.9%氯化钠中。
将样品整块取出后，将它们密封在装有生理盐水的容器中，并用干冰包装直至进一步处理。没有尝试从物理上移除任何生物。附着在样品上的合理组织。
在检查每个移植样品的微裂纹之前，所有生物组织都从样品中酶解，以提供其表面的畅通无阻的视图。通过将未植入样品与表面清洁的外植样品进行比较，可以在一些标本上看到生物降解（如表面结霜和管道破裂）的存在。
六、扫描电子显微镜（SEM）
酶表面清洁过的样品在38°C下真空干燥24小时，然后放入密封的镀铝袋中储存直至测试。SEM分析是通过在样品表面涂上镀金钯以产生二次电子、背散射电子和X射线信号来进行的。这些信号被收集并显示在观察阴极射线管上，并用宝丽来胶片拍照以用作永久记录。
在20到倍以上直径的放大倍率下，对样品的超微结构进行了地形特征评估。分析表面是否存在任何微裂缝、碎裂或化学降解迹象。
将该实验的结果与其他已发表的关于聚氨酯生物稳定性的报告进行比较有两个目的；证明本实验中使用的实验程序与普遍接受的做法相似或相同；它还强化了无醚ChronoFlex不会发生生物微裂纹的假设。
七、结果
一旦标本被移出，“Stokes方法”主要是一种视觉测试。在扫描电子显微镜下，仔细分析表面形态是否存在微裂纹或明显的聚氨酯失效的迹象。
表面应主要在心轴的直线部分进行分析，聚合物理论上保持在所需的应变。我们认识到聚氨酯弹性体会发生随时间变化的蠕变，因此可能会减少样品应变。尽管如此，在%的伸长率下，施加在聚合物上的应变非常严重，即使在考虑了任何可能的蠕变之后也是如此。
图1到14直观地记录了我们的发现，即Tecoflex和Pellethane聚氨酯在按照这种极端协议进行测试时都会发生环境应力开裂。在相同的测试和相同的实验条件下，ChronoFlex聚氨酯保持完好，没有出现初期失效的迹象。
虽然我们以%的伸长率测试了这些聚氨酯（以最大限度地提高应变对ESC的加速效果），但我们认为%或%的伸长率更合理。许多聚氨酯的最大断裂伸长率在-%之间。通过测试接近其极限伸长率的聚氨酯，我们可以预期会发生一些与ESC无关的拉伸失效。但是，拉伸失效将表现为深表面裂纹，没有微裂纹边缘。
我们没有在任何样本中观察到拉伸失效。然而，我们可以预测，如果长期接近其极限伸长率，一些固有的生物稳定性聚氨酯可能会因拉伸断裂机制而失效。这种类型的失效在所有生物材料中都是众所周知的，并且与体内酶无关。
八、讨论
由于我们在年最初假设醚基聚氨酯易受体内氧化的影响，因此其他独立研究人员正在重新确认这些结果。
图1.灾难性故障；TecoflexEG-85A。植入三个月后，可以清楚地看到Tecoflex管发生灾难性断裂。一小块管子仍然附着在心轴的左侧，由左侧缝合线保持在适当的位置。管材已显着向右侧缩回，证明管材最初承受的%伸长率(16.1×)。
图2.断裂线；TecoflexEG-85A。在断裂线处，可以看到Tecoflex管表面因生物诱导环境应力开裂(BI-ESC)而严重退化。整个表面清晰可见微裂缝。虽然有些裂缝只是表面的，但许多裂缝已经深入到管壁，导致完全失效（×）。
图3.环境应力开裂；TecoflexEG-85A。在高放大倍率下，ESC的经典鹅卵石外观很明显。较深的裂缝（垂直）沿着油管的圆周方向延伸，而较浅的裂缝（水平）沿着应力的纵向线延伸（1,×）。
图4.经典ESC；TecoflexEG-85A；标本1.在最高放大倍率下，BI-ESC的经典图案更容易被欣赏。一旦表面微裂纹开始，高伸长率迫使聚合物壁分离。这可能是“大陆漂移理论”的聚合物当量。我们假设壁分离将新鲜的聚合物表面暴露在环境中，导致最终的灾难性故障。TecoflexEG-85A的这种故障表明基于PTMEG的聚氨酯出现了表面微裂缝。所有由PTMEG软链段组成的市售聚氨酯都容易受到ESC的影响。这是一个普遍的发现，无论硬链段的组成如何，它可能是芳香族或脂肪族(2,×)。
图5.Pellethane-80A；标本1.植入三个月后，Pellethane油管发生灾难性故障，继发微裂纹。这是典型的聚醚基聚氨酯(20.7×)。
图6.Pellethane-80A；样本2。在植入三个月后，这根Pellethane管发生了灾难性的故障。部分管道仍然可见，缝合线仍然在原位(21.2×)。
图7.Pellethane-80A。在更高的放大倍率下，ESC的传统鹅卵石外观清晰可见。我们可以假设，在降解体酶和机械应力（1,×）的综合影响下，表面微裂纹进展为灾难性故障。
图8.Pellethane-80A。在最高放大倍率下，可以充分观察到表面微裂纹。我们推测该过程以两步顺序发生：（1）身体酶攻击醚键，降低表面聚合物的分子量；（2）在机械应力的持续影响下，聚合物壁分离，将原始表面暴露于酶。然后该过程继续进行，直到整个墙壁破裂，导致灾难性故障（2,×）。
图9.ChronoFlexAL-80A；样品1.ChronoFlex80-A，一种非醚聚氨酯弹性体，在兔体内植入三个月后，在最低放大倍数下没有显示任何微裂纹迹象。可以看到管子紧紧地围绕着ESC心轴，因为管子样本最初的应力是%伸长率(19×)。
图10.ChronoFlexAL-80A；样本2.挤出的ChronoFlex管在植入三个月后没有显示出表面微裂纹的迹象。我们的假设是，无醚聚氨酯应该是生物稳定的，因为没有敏感的醚键可用于降解体内酶或氧化剂。ChronoFlex是一种不含醚的低模量聚氨酯弹性体(21.5×)。
图11.ChronoFlexAL-80A；样品3.挤压Chrono-Flex管样品的另一个视图，样品伸长了%，并在兔子体内植入了三个月。ChronoFlex聚氨酯看起来是生物稳定的，没有表面劣化的迹象。聚氨酯的表面劣化可能由(1)水解，如果聚合物软链段是脂肪族酯基，或(2)ESC，如果聚合物软链段是脂肪族醚基。ChronoFlex是非酯类、非醚类；因此，我们认为它在人体的腐蚀环境中应该是生物稳定的（20.5×）。
图12.ChronoFlexAL-80A；表面视图，标本1。我们选择了一个表面有轻微缺陷和几个灰尘颗粒的区域，但没有生物降解的迹象。植入三个月后，ChronoFlex标本均未显示生物降解迹象(×)。
图13.ChronoFlexAL-80A；表面视图，样品2。在更高的放大倍率下，ChronoFlex聚合物的表面可以解释为结构上生物稳定的。在照片的右侧，可以看到表面上有灰尘颗粒。我们特意选择了这部分表面，以证明已获得焦点(1,×)。
图14.ChronoFlexAL-80A；表面视图，样品3。在最高放大倍数下，在管材的一小部分可以看到轻微的制造缺陷，但没有微裂纹的迹象。因此，我们得出结论，ChronoFlex在该测试的条件下（1,×）看起来是生物稳定的。
Coury和合作者合成了基于1,4-环己烷二异氰酸酯、1,6-己二醇、9,10的无醚嵌段聚氨酯。羟甲基十八烷醇和二聚异氰酸酯，并报告Pelle-thane-80A没有开裂与显着应变和与时间相关的开裂。
Takahara等人报道，在一项研究一系列含有各种多元醇软链段的SPU的抗氧化降解性的研究中，具有聚醚软链段的链段聚氨酯(SPU)在暴露于氧化环境后机械强度显着降低硝酸银溶液老化。
在Takahara的研究中，X射线光电子能谱(XPS)测量结果表明，醚键的断裂在氧化时发生。发现含有脂肪烃软链段的SPU的抗氧化性明显优于基于聚四亚甲基的聚氨酯。
最近，Pinchuk披露了两种用于长期植入应用的聚醚聚氨酯的新替代品。
图15.应力-应变图显示了实验性无醚聚氨酯的机械性能。请注意聚合物在%和%伸长率下的低模量。
本实验的主要目的是验证Chrono-Flex聚氨酯是否具有生物稳定性。这是通过节目确定的。研究表明，在体内加速条件下长时间受到严重压力时，ChronoFlex管不会出现环境应力开裂。
根据本研究中提供的结果，我们已经证明了一种无醚、低模量（见图15）分段聚氨酯的可行性，该聚氨酯具有抗环境应力开裂的能力。因此，我们相信我们已经成功开发了一种值得进一步评估的“生物稳定”聚氨酯弹性体。
材料与技术指导富临塑胶：
