北京扁平疣网上医院 https://m-mip.39.net/nk/mip_8744638.html*勇慧
医院
经导管动脉化疗栓塞术(transcatheterarterial chemoembolization,TACE)是最常用的一项治疗肿瘤的放射介入技术。它是将导管选择性或超选择性插入到肿瘤供血靶动脉后，以适当的速度注入适量的化疗药物和栓塞剂，使化疗药物达到局部高浓度，以充分发挥抗癌作用的同时，利用栓塞剂使肿瘤靶动脉闭塞，引起肿瘤组织缺血坏死。该技术诞生于上世纪70年代，在30多年的发展历程中，它不断推演变化，经历了被质疑到被认可被优化以及逐步标准化和规范化的过程，最终蜕茧成蝶成为了一项实体肿瘤重要治疗手段和放射介入的支柱技术。目前，基于高级别的循证学依据，TACE已被多数肝癌的国际治疗指南列为不可切除的肝癌的一线治疗策略。正如著名肝病学家Lencioni使用了“evolution”这个词来形容TACE的这30年，因此我们也可以通过它的发展历程更好地把握它的未来。
表1：全球范围内关于肝细胞肝癌临床诊疗指南中TACE适用的范围
Table1.ScopeofapplicationofTACEinclinicalguidelinesfordiagnosisandtreatmentofhepatocellularcarcinomaworldwide
1.TACE的产生和发展
TACE的发展历程，可以简要概括为技术诞生和地位确立两个历史性阶段。上世纪中期，随着人们对化疗的应用和认识的深入，开始探索化疗药物的局部灌注。Wallace等人率先开始研究明胶海绵等经动脉栓塞治疗肝肿瘤的可行性和疗效。年日本大阪市立大学Yamada等人开始尝试将碘化油经肝动脉注入治疗肝癌，并于年首次报道了其对例肝癌患者采用TAE治疗的临床结果，奠定了现在常规TACE技术（conventional-TACE，cTACE）的基础。随后，cTACE技术被广泛应用于肿瘤治疗中。但是，在强调循证学依据的欧美医疗体系中，TACE的疗效一直存在争议。主要是TACE疗效肯定的报道证据级别较低。年《新英格兰杂志》的报道更是对TACE的疗效提出了质疑。该研究通过随机对照研究认为TACE虽能有效控制肿瘤生长，但对比支持治疗并不能明显延长患者生存期。该研究也发现影响TACE整体疗效的重要原因就是急性肝功能衰竭的发生率较高。随着肝癌病情评价体系的完善和TACE技术的成熟，极大地减少了对正常肝组织的损害，TACE的疗效和安全性在不断提高。年，LlovetJM和LoCM的两项前瞻性随机对照研究结论确立了TACE在肝癌治疗中的地位，证明与最佳支持治疗相比，TACE治疗能明显延长不能手术切除肝癌的生存期。Lencioni等对篇关于TACE论文中08例肝癌患者的系统回顾分析显示，TACE的客观有效率为52.5%，1、2、3、5年生存率分别为70.3%、51.8%、40.4%、32.5%，中位生存期为19.4个月，从而进一步明确了TACE的疗效和安全性。回顾TACE的发展归功于技术的不断改进和适应症的进一步明确,同时这也贯穿TACE今后发展的两个主题。
2.进入精准医学时代的TACE技术
正如前述，早期的TACE技术没有统一的标准，各医疗中心之间差异很大。广义的TACE技术涵盖了动脉灌注术、动脉栓塞术、单纯碘油栓塞术、碘油酒精乳化剂栓塞术、常规TACE技术(cTACE)。近年来产生的DEB-TACE技术(transarterialchemoembolizationwithdrugelutingmicrospheres，DEB-TACE)也加入到这一行列。年，Lencioni等提出了D-TACE规范化的建议。随之，-年，在肝病权威杂志Hepatology和介入医学权威杂志JVIR和CVIR上，又先后刊登数篇关于cTACE的标准化和规范化建议。这些建议和指引的刊发，起到了排沙简金、提要钩玄的作用，将焦点集中到cTACE和DEB-TACE两个重点技术上，开启了今天TACE的精准医学时代。
2.1栓塞技术的提升和标准化探索
在技术方面最为突出的就是栓塞技术的精细化，在治疗肿瘤的同时，尽可能保护非肿瘤器官成为提升整体疗效的保证，而超选择插管是实现这一要求的基本手段。超选择插管技术是指将导管插管至肝癌的供血动脉内，尽可能避开正常肝段供血动脉。
超选择插管技术的实现主要依赖两方面的进步，首先是微导管的广泛应用和导管设计的不断改进，其次是影像引导技术的提高。在微导管设计方面，微导管不仅具备了更好的可视性和可操控性，同时带有阻塞球囊以及带侧孔的微导管也被生产和应用到肿瘤的TACE中。这些微导管极大地降低了返流性误栓的可能性同时也保障了肿瘤栓塞的充分性，提高了栓塞效率和安全性。影像引导设备的提升为超选择插管提供了保障。目前angio-CT和CBCT（conebeamCT）已成为TACE治疗不可或缺的评价手段。Angio-CT是将血管造影和CT扫描同步进行，与普通CT扫描相比能更加清晰地显示病灶供血动脉的关系。但是要进行angio-CT必须将介入手术室和CT扫描室融合成一体的复合手术室，对硬件要求比较高。CBCT是angio-CT的实用替代版。CBCT通过血管造影机（DSA机）配备的旋转平板探测器系统实现CT扫描的功能。虽然其清晰度不及angio-CT，但是简化了手术室配置的要求，提高了其可操作性。目前市面上销售的DSA机均有旋转平板探测，也就是说在所有TACE操作中都进行CBCT扫描是切实可行的。由于肿瘤的供血动脉复杂多变，术前的CT血管成像可以清晰勾画出靶肿瘤的供血动脉的3D路径，这为TACE时导管的选择靶血管提供路径，减少了超选择插管的透视时间。术中利用angio-CT或CBCT可以辅助判断插管的精准度和肿瘤栓塞的充分性。术后利用这些设备可以精确地判断是否残留肿瘤供血动脉，也为后期评价肿瘤疗效提供了依据。
随着超选择插管技术的提升，对非肿瘤的肝组织的保护在不断提高，同时也给临床带来了另一方面的思考：既然超选择插管尽可能地保证栓塞不累及正常肝组织，那么对肿瘤的栓塞是不是越彻底越好？这就是我们
TACE技术进步的另一方面是栓塞材料的不断改进。血管内栓塞材料至今经历了几次的交替更新，第一代的栓塞材料主要有明胶海绵颗粒，聚乙烯醇（polyvinylalcohol，PVA）颗粒以及三丙烯酸明胶微球等，主要用于止血以及子宫肌瘤栓塞治疗，也可作为cTACE治疗中化疗药物碘油乳化剂栓塞后的补充栓塞。第二代栓塞材料为碘油类栓塞材料，目前常用的是超液化碘油（Lipidol?）。Lipidol是碘化的乙基罂粟籽油，含有37%-39%的碘，从而使其可以在透视下清晰地显影。在TACE中使用的通常是Lipidol和阿霉素（doxorubicin）的混合乳剂（LIPDOX），这种乳剂进入血管后部分LIPDOX分解成碘油和游离的阿霉素，其中阿霉素可以进入组织间液，最后被肿瘤细胞摄入。部分LIPDOX可以溢出肿瘤血管，LIPDOX在正常组织中可以被巨噬细胞吞噬分解，但是肿瘤内往往缺乏巨噬细胞，所以可以较长期地存留在肿瘤组织间液内，并缓慢释放阿霉素达到治疗肿瘤的目的。此外还有一小部分LIPDOX在血管内分离出阿霉素后的碘油微粒在血流的冲刷下，会进一步变细，最终通过毛细血管进入静脉系统。所以，超液化碘油是否为严格意义上的栓塞剂仍然存在争议。有学者认为LIPDOX只能算是一种TACE中的化疗药物载体。而完整的TACE必须在超选择插管的前提下，使用PVA或明胶海绵颗粒栓塞材料进行补充栓塞。第三代的栓塞材料根据其能否负载化疗药物分为载药微球（drug-elutingBeads，DEB）和PVA微球。PVA微球不同于第一代的PVA颗粒：PVA颗粒是一种不规则的微粒，在血管里易聚集，从而影响栓塞效率。而微球呈圆球形，微球间摩擦系数低，聚集性低，从而可以保证栓塞到微球直径一致的血管层面。
DEB是最受
虽然DEBDOX在基础理化数据上比LIPDOX丰富且优越，但临床疗效更加重要。在D-TACE的早期临床研究显示：治疗相关并发症发生率为11.4%，无相关的死亡。根据实体瘤反应评估标准（RECIST），TACE的部分反应率（PR）为50%，完全反应率(CR)为0%。根据综合肿瘤坏死的程度的修正实体瘤反应评估标准（mRECIST），PR为63%，CR为6.7%。另一项开放标签的研究显示：根据欧洲肝病协会（EASL）标准在三次治疗后评价客观反应率分别为：59.6%、81.8%及70.8%，在第9个月可以CR达12.2%。年，Lammer等发表至今最为权威的关于D-TACEvscTACE的随机对照研究（PRECISIONV），表明D-TACE组完全缓解、客观缓解和疾病控制率都优于cTACE分别为27%vs22%，52%vs44%，63%vs52%。但基于研究设计的优势假设并不满足（one-side，p=0.11)。与cTACE相比，Child-PughB、ECOG=1、病变累及双叶和复发性疾病患者的客观反应显著增加（p=0.）。DEBDOX使治疗耐受性明显改善、严重肝*性显著降低、阿霉素相关的副作用显著降低（P=0.）。说明D-TACE治疗HCC安全有效，尤其对特定晚期HCC患者较cTACE有优势。中山大学年将包括PRECISIONV研究在内的7项研究例病例纳入meta分析后显示，与cTACE相比，DEB-TACE的客观肿瘤反应明显更好（OR=1.92,95%CI[1.34,2.77];P=0.），相对危险度差为0.15[0.07,0.24]（P=0.）。DEB-TACE的1年和2年生存率明显高于cTACE（petoOR，95%CI：0.64[0.46,0.89]，P=0.和0.61[0.47，0.80]，P=0.）。6个月和3年生存期PetoOR分别为0.72[0.46，1.14]（P=0.16）和0.77[0.55,1.06]（P=0.11），差异无统计学意义，但有一定倾向于DEB-TACE的趋势。
当然，在新型DEB材料应用的同时，cTACE技术也没有停滞不前。尤其在LIPDOX的制备方面，也进行了相应的研究，为制备更好的LIPDOX和更有效cTACE提供理论依据。既往LIPDOX有两种制备方式：水包油（水溶性的药物包含碘油油滴）和油包水（碘化油油滴包含水溶性的药物）。研究表明：油包水比水包油更容易在肿瘤内部致密沉积，从而发挥更佳的栓塞效果。为了得到良好的油包水乳剂，碘油与水溶液的体积比建议为2-3：1。混合时，应该使用三通连接器连接注射器，先将化疗药物溶液注入碘油中，再以每秒1-2次的速度在两个注射器内反复推抽混合10-20次，从而可以达到很好油包水颗粒以及理想的粘滞度。近期的研究表明，3：1的油水比例，20mg/mL的药物浓度以及持续缓慢的推注方式能更好的实现油包水颗粒的稳定性。使用非离子型造影剂溶解药物制备阿霉素溶液，可增加药物溶解度，从而提高药物/碘化油乳剂的稳定性。
DEB-TACE和cTACE都在进步，那么两者间如何选择呢？我们知道，病人的治疗获益其实就来源于尽可能地提高肿瘤的治疗反应的同时尽可能地降低治疗的*副反应，具体到TACE治疗HCC，那就是肝功能损害的控制。基于前述的研究，安全性成为放弃cTACE考虑的最首要考虑的因素。因此，患者术前的肝功能就是预测安全性和DEB-TACE必要性的依据。目前评价HCC病人肝功能最常用的指标主要有Child-Pugh评分系统和MELD评分系统。研究发现虽然Child-Pugh评分有最大值限制，但是它与cTACE预后的相关性更明确，并且Child-Pigh评分大于7分的患者预后明显较差，所以Child-Pugh评分在7分以上的患者应该考虑放弃cTACE。而鉴于DEB-TACE对肝功能影响更小，DEB-TACE可放宽到8分的HCC患者。除了肝功能以外，是否还有其他因素使我们会更加倾向选择DEB-TACE呢？PRECISIONV的研究也提示多叶病变中DEB-TACE存在优势。根据这些线索，Kudo又根据BCLCB期的Bolondi’ssubclassification提出了进一步的修改建议，被称为京畿道标准（KinkiCriteria）。这一标准明确限制cTACE适用于直径3-6cm内肿瘤且肿瘤结节不超过6个的病变，对于超过上述范围，未达7个结节的病例可考虑DEB-TACE，超出7个结节就应该考虑靶向药物和HAIC治疗，这一标准也被称为TACE的up-to-7标准（见图1）。
图1：中晚期HCC(B1、B2亚期)的异质性及治疗策略。
Fig1.HeterogeneityandtreatmentstrategyofadvancedHCC(B1,B2)
3.MDT全程管理模式下的肝癌TACE治疗
得益于于严格的肝癌高风险人群医疗监控措施的普及，按照传统分期，极早期和早期病例的比例在不断增加，这些都是传统意义上的可手术根治的病例数。但另一方面，随着新治疗手段的发展和运用，他们又在整体疗效等综合数据上不断挑战手术的地位。因此传统的以手术为核心的肝癌治疗体系被逐步改变。TACE在挑战外科手术的地位同时又受到来自靶向药物和免疫治疗的挑战。既往，巴塞罗那肝癌临床分期（BCLC）是HCC治疗的基石之一。随着治疗的进步，传统的基于BCLC阶段的疗法界限已经模糊。由于肝癌存在很大异质性，同一分期的肿瘤采用同一治疗方案未必就能得到同样的获益，因此个性化治疗方案被提出和重视。肝癌的全程管理也要求从治疗开始到结束对治疗方案进行不断优选、淘汰、引入、联合和转换。此外，每个学科在肝癌方面的治疗技术都在不断精进，如外科有术中3D荧光成像，机器人辅助技术以及ALPPS技术等，内科的免疫治疗和生物治疗方兴未艾。随着各个学科深度的提升，跨学科认知度会相应降低，这就需要多学科共同组建成一个团队来完成肝癌的全程管理，也就是肿瘤最现代的治疗模式-多学科管理模式（multidisciplinaryteam，MDT）。在MDT模式下TACE技术的作用也发生了相应的一些变化。
3.1术前的桥接治疗和降级治疗
肝移植是肝癌外科根治治疗的重要手段。研究显示，肝癌患者肝移植只有在符合米兰标准（单个结节小于5cm或3个结节小于3cm）才能达到明显的生存获益，其5年生存率可达60%-70%。但是，供体短缺造成的等待时间延长导致每年30%-40%的肝移植患者在等候移植期因为肿瘤进展而失去移植的指征（脱落）。因此，移植前对肝癌患者进行局部区域治疗以降低肿瘤负荷并延缓肿瘤进展在大多数中心已经成为标准方法。年-年美国器官获取与移植网络的数据显示，原发性肝癌伴有肝硬化的患者3月、6月及12个月脱落率分别为8.7%、16.9%和31.8%。而在另一项回顾性分析中，年-年之间因肝癌首次登记等待肝移植的患者，36名患者在等待期接受RFA+TACE的桥接治疗，结果显示，患者3月、6月及12个月脱落率分别为0%、2.8%和5.5%。也就是说TACE可以使计划肝移植的早期肝癌患者在1年等候期的脱落率降低超过80%。
3.2TACE作为肝癌切除术后的辅助治疗的价值
在部分结肠癌和乳腺癌患者，外科手术后进行辅助治疗被证实有效。而在肝癌切除后是否需要进行类似的辅助治疗目前尚未有明确结论。meta分析显示：术后TACE安全有效，可以提高整体生存率和无病生存率，对MVI阳性患者的益处最大。目前的证据支持辅助TACE用于无PVTT的患者、未累及主干的PVTT患者、切除缘1cm的患者以及伴卫星结节的患者。
4.TACE治疗技术的展望
随着肿瘤治疗理念的不断更新，人们对疾病和治疗手段的认识也在不断加深，而两者之间又相互促进和相互制约。其中，肝癌和TACE治疗技术就是最典型的例子。随着人们对肝癌生物学行为的认识加深，肝癌的治疗模式由最开始的外科单一治疗发展到以TACE为枢纽的整体治疗模式。同时，TACE的联合治疗（包括消融、靶向药物及免疫治疗）可能是肝癌患者获得更大福音。
作者：*勇慧
单位：医院
扫码查看学术荟萃专题
往期回顾1、学术荟萃｜高传玉：ST段抬高型心肌梗死治疗研究进展2、学术荟萃｜郭伟：血管战创伤救治原则3、学术荟萃｜辛世杰：医源性血管损伤的处理4、学术荟萃｜吴立群：冷冻球囊消融治疗非阵发性心房颤动，敢问路在何方？5、学术荟萃｜田野：自主研发声动力新技术遏制血管内斑块6、学术荟萃｜戈小虎：感染性主动脉瘤的诊疗进展7、学术荟萃｜*建华：感染性腹主动脉瘤的手术治疗8、学术荟萃｜郝玉明：糖尿病患者的心脏功能保护9、学术荟萃｜周胜华：无导线起搏，起搏技术发展的又一里程碑10、学术荟萃｜陆信武：原位与体外预开窗技术在主动脉弓部三分支重建中的不同体会11、学术荟萃｜张金盈：冠心病PCI术后风险积分荟萃12、学术荟萃｜杨丽霞：急性感染与心肌梗死13、学术荟萃｜舒畅：腔内治疗术后腹主动脉瘤破裂的诊断和治疗14、学术荟萃｜张刚成：经皮房间隔造口左心引流在静-动脉体外膜肺氧合治疗中的应用15、学术荟萃｜禄韶英：主髂动脉闭塞腔内治疗中导管定向溶栓的应用价值16、学术荟萃｜陈忠：立家之本——血管外科开放手术17、年度盘点｜于波：腔内影像与功能学在中国的应用现状与研究进展18、学术荟萃｜李广平：无导线起搏器研究进展19、年度盘点｜王琦光：卵圆孔未闭介入治疗器械的现状与前景20、学术荟萃｜李昭辉：基于价值医疗的健康医疗体系建设21、学术荟萃｜江勇：人工智能在超声心动图的应用及进展22、年度盘点｜夏云龙+刘基巍：肿瘤心脏病领域学科进展、学术荟萃｜谢瑞芹：心腔内超声心动图在左心耳封堵中的应用24、学术荟萃｜屈正：当今可穿戴动态心电图记录仪的性能特点与判读模式25、学术荟萃｜卢成志：经皮去肾交感神经消融术的研究进展26、学术荟萃｜张曹进：卵圆孔未闭与偏头痛的研究进展27、学术荟萃｜马立人：干细胞治疗糖尿病足创面的研究进展28、学术荟萃｜廖玉华：舒张性心衰早期防治专家建议29、学术荟萃｜张*：以回旋支开口狭窄为主的左主干分叉病变PCI30、学术荟萃｜刘强：破裂腹主动脉瘤的诊断与治疗31、学术荟萃｜刘梅林：老年人调脂治疗进展、学术荟萃｜姚启恒：心力衰竭与肿瘤之间的关系33、年度盘点｜马依彤：心力衰竭药物临床研究新进展34、年度盘点｜*鹤：左心耳封堵研究新进展35、学术荟萃｜李易：老年冠心病的中西医结合治疗36、学术荟萃｜张然：免疫、炎症与急性冠脉综合征：发病新机制和治疗新策略37、学术荟萃｜杨杰孚：年心力衰竭领域重磅研究盘点38、学术荟萃｜林文华：腹股沟血管穿刺及并发症预防和处理研究进展39、学术荟萃｜郑曰宏：肾动脉瘤外科治疗现状与进展40、学术荟萃｜吴旸：慢性心力衰竭中医证型与左室射血分数相关性的Meta分析41、学术荟萃｜刘凡：慢性心力衰竭药物治疗42、学术荟萃｜朱鲜阳：医源性房间隔缺损的认识和处理43、学术荟萃｜钟杭美：急性非ST段抬高型心肌梗死心电图表现与研究进展44、学术荟萃｜张健：住院心力衰竭患者入院时血钠水平与院内病死率的关系45、学术荟萃｜马翔：经导管主动脉瓣置换术治疗二叶式主动脉瓣狭窄46、学术荟萃｜钟敬泉：关于房颤消融后中断口服抗凝药风险的研究47、学术荟萃｜张海波：三尖瓣生物瓣毁损的微创介入瓣中瓣治疗1年随访48、学术荟萃｜张静：ACS合并肾功能不全患者的抗血小板治疗49、学术荟萃｜吴明营：二尖瓣脱垂的基因研究进展50、学术荟萃｜季晓平：重症心衰的治疗难点和策略51、学术荟萃｜袁宇：新型冠状病*病之心肌损害述评52、年度盘点｜葛均波：经导管瓣膜治疗年终盘点53、学术荟萃｜华伟：推广全皮下植入型心律转复除颤器国内应用：砥砺前行正当时54、年度盘点｜杨建勇：介入放射学：从技术走向科学55、学术荟萃｜朱化刚：医源性血管损伤的防治永远都在路上56、学术荟萃｜史冬梅：冠状动脉杂交技术在心肌血运重建中的应用
未经授权不得转载或转载请注明医学网
长按识别
