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目标：检验动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者入院时血镁水平与出血量是否有关。
设计：单中心前瞻性观察研究。
地点：医院神经ICU。
患者：动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者。
干预措施：CT扫描和血清实验室检查。
测量和主要结果：对人口统计学，临床，实验室和影像数据进行了分析。使用改良的Fisher量表在入院CT扫描中对初次出血的程度进行半定量分级（等级：0，无放射影像学出血；1，少量[1毫米深]蛛网膜下腔出血；2，少量蛛网膜下腔出血伴脑室内出血；3，大量蛛网膜下腔出血[≥1mm]；4。大量蛛网膜下腔出血伴脑室内出血）。我们使用序数（改良的Fisher量表）和二分法（蛛网膜下腔出血多与少）单变量调整了logistic回归模型来评估血镁和CT之间的关联蛛网膜下腔出血的严重程度。分析了例动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者的数据（平均年龄55±14岁，男性28.5％，入院格拉斯哥昏迷量表评分中位数14）。蛛网膜下腔出血较重的患者平均镁水平较低（1.92vs.1.99mg/dL；p=0.）。使用方差分析和Spearman秩相关分析，发现改良的Fisher量表间存在单调趋势（分别为p=0.和p=0.）。在调整的序数和二元回归模型中，较低的血镁水平与较高的改良的Fisher量表评分（每增加1mg/dL比值比增加0.33；95％CI0.14-0.77；p=0.）和严重蛛网膜下腔出血（每增加1mg/dL比值比增加0.29；95％CI，0.10-0.78；p=0.）相关。
结论：这些数据支持以下假设，血镁可能通过止血机制影响患有动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者出血的严重程度。
尽管动脉瘤性蛛网膜下腔出血（SAH）仅占中风的5–10％，但其与中风相关的死亡率和残疾程度却很高。初始出血的程度与脑血管痉挛，迟发性脑缺血（DCI）和功能预后有关，但很少有数据可揭示动脉瘤破裂导致出血程度的因素。
镁在组织因子激活的VII途径，IX因子和血小板聚集的凝血中起着重要作用，并已在肝硬化患者和创伤相关性凝血病模型中证明了止血作用。我们先前描述了自发性脑出血患者血镁含量较低与出血量更大，血肿更易扩大以及功能预后差之间的关联，提示镁在出血性中风中具有潜在的止血作用。镁导致血小板聚集和凝血的作用可能对SAH患者具有止血作用。我们试图检验假说，即动脉瘤性SAH患者的入院血镁水平与出血程度有关。
材料和方法
年11月至年12医院就诊的自发SAH患者参加了一项前瞻性观察性队列研究。患者SAH仅归因于颅内动脉瘤破裂。所有患者均采用标准化流程入住神经ICU。记录了人口统计学信息，病史，家庭用药，治疗前的血压，实验室数据以及住院期间的急性深静脉血栓形成（DVT）或肺栓塞（PE）的诊断。在入院时使用美国国立卫生研究院卒中量表，格拉斯哥昏迷量表（GCS），亨斯-赫斯量表和世界神经外科学会联合会评分在内的标准化措施对严重程度进行评估。出院时的功能结局由结构化改良Rankin量表访谈确定。使用改良的Fisher量表（mFS）记录初次出血的程度，该量表是基于CT的五级序贯放射照相测量，具有中等评估者之间的一致性（加权Kappa为0.59），计算方法如下：0，无明显SAH或脑室内出血（IVH）；1，少量（1毫米）SAH，无IVH;2，少量SAH合并IVH；3，大量（≥1mm）SAH，无IVH；和4，大量SAH合并IVH。mFS等级是在住院时根据我们研究小组神经专家之间的共识确定的。我们的主要结果是通过mFS测量出血的程度。我们还将先前发布的mFS分为两部分：大量（mFS3–4）和少量SAH（mFS0–2），以便进行二次分析。
镁在我们的样本中大致呈正态分布。使用方差分析比较mFS等级之间的镁含量后，我们使用Spearman等级相关性测试了镁和mFS之间的相关性。同样，我们使用学生t检验评估了镁与大量SAH与少量SAH之间的关联。接下来，我们使用多变量回归来检验镁水平是否和出血严重程度存在独立的关联。在模型中考虑进行协变量调整的因素如下：患者的人口统计资料（年龄，性别，种族），合并症（高血压，糖尿病，冠状动脉疾病和吸烟），使用抗血小板或抗凝药物，入院收缩压，凝血功能的实验室指标（血小板计数，阿司匹林抵抗值，国际标准化比率和部分凝血活酶时间[PTT]）和动脉瘤特征（位置和最大动脉瘤直径）。先前的一项研究确定了动脉瘤直径与SAH严重程度之间的相关性，但是关于SAH严重程度相关的其他变量的数据很少。因此，我们选择的变量基于与动脉瘤破裂风险的关系，如迟发性出血，可能的血管疾病及合并症。对于连续和序数变量，我们使用Spearman秩相关；对于二元分类变量，我们使用Wilcoxon秩和检验；对于大于两个类别的因子，我们使用Kruskal-Wallis检验。我们使用mFS序数逻辑回归作为主要分析，使用大量SAH与少量SAH的二元Logistic回归作为次要分析。对于每个变量，序数模型会产生一个效果估计值，该效果估计值表示每单位改变变量所观察到的较高mFS与较低mFS的比值比（OR）。通过与后向选择算法（通过逐步删除变量优化Akaike信息标准（AIC））直至无法进一步优化AIC的后向选择算法相比，我们检查了模型是否过拟合。为了调查镁可能影响血栓形成事件的可能性，我们研究了镁水平关联DVT和/或PE的发生。在R（版本3.4.0R统计学计算基金会，维也纳，奥地利）中进行了分析。因为我们检查了一个预先指定的病理生理假说，所以我们使用了0.05的显著性标准和双向p值。
该研究获得了机构审查委员会的批准。从患者或其法定授权代表处获得书面知情同意书，但对于住院期间死亡的患者则放弃同意书。
数据和统计代码将根据符合要求研究人员共享，以进行分析。
结果
我们纳入了例患者（平均年龄55±14岁，男性28.5％），并提供了必要的分析数据。表1总结了患者的特征。平均入院血镁为1.94±0.25mg/dL。从入院到镁化验结果的中位时间为2.5小时（四分位间距为1.3-6.1小时）。有66例（18.6％）患者使用了抗血小板药，1例（0.3％）的患者使用了抗凝剂。大多数患者（，61.0％）表现为mFS3级出血，而例患者（75.4％）出现严重出血（mFS3–4）。图1说明了镁水平与少量/大量SAH的水平的关系。15名患者（4.2％）发生动脉瘤再出血事件，与入院镁水平无关（p=0.41）。
大量SAH患者的镁水平低于少量SAH患者（1.92vs1.99mg/dL；p=0.）。使用方差和Spearman等级相关性分析发现了mFS等级之间的单调趋势（分别为p=0.和p=0.）。在完全调整的模型中以下因素与mFS相关（p值小于0.25），包括：初始收缩压（p=0.），性别（p=0.23），动脉瘤位置（p=0.13），PTT（p=0.），糖尿病史（p=0.），冠心病（p=0.23），吸烟（p=0.）和抗凝剂使用（p=0.14）。完全调整的mFS模型表明，较高的镁与较低的出血严重程度独立相关（调整后的OR0.33/1mg/dL；95％CI，0.14-0.77；p=0.；表2）。镁通过向后变量选择以及收缩压，性别，糖尿病史，冠状动脉疾病和吸烟得以保留，而简约效应估计相似（校正后的OR，0.34；95％CI，0.14-0.79；p=0.）。与序数模型一致，在完全调整后（调整后的OR为0.29每增加1mg/dL，较低的镁与SAH的严重程度独立相关；95％CI，0.10-0.78；p=0.；表2）并进行了二元逻辑回归模型简约调整（调整后的OR，0.32；95％CI，0.12-0.84；p=0.）。这种效应相当于每减少1mg/dL镁含量，大量SAH/少量SAH的几率增加37％（调整后的OR为1.37/sd[0.25mg/dL]降低；95％CI，1.06-1.76）。
DVT和/或PE的诊断发生在53例患者中（15％），有和无DVT和/或PE的患者之间的入院镁水平无差异（1.89±0.28vs1.95±0.24mg/dL；p=0.16）。名患者（36.7％）在出院时功能预后良好（改良Rankin量表0–3），出院结果好与差的患者之间的镁水平没有差异（p=0.53）。
讨论
在这组SAH患者中，我们发现入院时血镁水平低与出血更严重相关。这些数据表明，SAH时的血镁可能在止血中发挥病理生理作用，对SAH的严重性产生影响。尽管我们的研究并非旨在阐明血肿发展的分子机制，但我们的发现与镁在止血和现有临床研究中已确立的生理作用相一致。镁为IX因子和凝血酶活性所必需的物质，镁通过X因子加速活化IX因子和凝血酶（浓度最高达4.8毫克/分升），二者通过IX因子介导的途径以及直接激活组织因子活化VII因子发挥止血。另外，在健康的志愿者中，镁的使用有利于通过二磷酸腺苷，利托菌素和胶原蛋白诱导的血小板凝集并减少内在抗血栓形成的机制进行止血。此外，添加镁的商业成品血液采集系统和柠檬酸盐溶液可缩短血液样本的凝血酶原时间，并且添加镁的血小板可以降低患者的凝血时间。在27名肝硬化患者等待肝移植的过程一项研究中，镁输注缩短血液凝固时间和增加凝块强度。在40例接受显微腰椎间盘切除术的随机对照研究中，镁输注减少外科手术失血。在自发性脑出血中，较低的入院血镁水平与较大的初始血肿量和较差的3个月功能结果相关，这可能是由早期血肿扩大引起的。
尽管动脉瘤破裂后的血肿发展是一个快速过程，但随后出血并发症是处理动脉瘤SAH中的主要问题。在第一个24小时之内，4％-13.6％患者动脉瘤再出血，并与高死亡率和较差的功能预后相关。报告前哨性头痛的SAH患者中有10％至43％似乎有延迟出血的特殊风险，一项研究报告说再出血的几率增加了10倍；预防该人群再出血可能是改善SAH后结局的机会。除了消除早期动脉瘤外，指南还建议将收缩压控制在mmHg以下，并采用选择性抗纤溶治疗作为减少再出血的措施，但也承认这些措施可能分别通过减少脑灌注和血栓形成并发症而导致脑缺血。我们的研究未研究镁水平与动脉瘤再出血风险有关的假设，但鉴于镁的输注在大型随机对照中风试验中与安慰剂相比具有良好的安全性，因此这将是未来研究的一个有吸引力的目标。此外，对于前哨性头痛患者或等待介入栓塞的高危脑动脉瘤患者，良好且安全的止血剂可能是有吸引力的考虑因素。根据Can等人的研究这些假设是合理的，该研究表明，在脑动脉瘤未破裂时，血镁水平低与随后的动脉瘤破裂风险增加之间存在关联。
镁先前已被研究作为SAH的疗法。动脉瘤蛛网膜下腔出血（MASH）-2试验研究镁硫酸盐IV的效果和功能结果。该试验是基于以下假设：镁通过抑制谷氨酸和阻止N-甲基-d天冬氨酸谷氨酸受体和电压依赖性钙通道进行神经保护。尽管镁疗法是安全的，但MASH-2并未发现镁疗法对比安慰剂存在优势。作者认为是由于镁穿过血脑屏障的渗透率低。尽管我们也没有发现镁与功能性结果之间的关联，但我们的研究以镁为前提，阐述了它止血作用可能与SAH有关，而不是其神经保护作用或穿越血脑屏障的能力。尽管动脉瘤再出血是致死性的并发症，但再出血很少发生。因此，旨在通过预防再出血来影响SAH的疗法需要低不良反应率和功能强大的研究以证明功能性结局获益。目前推荐的减少动脉瘤破裂再出血的任何疗法均未达到这一目标。对随机分配给抗纤溶治疗或安慰剂的1,例SAH患者进行的荟萃分析表明，抗纤溶减少了动脉瘤的再出血，但并未提高死亡率或功能结局，这可能是由于缺血性和血栓形成并发症所致。降低收缩压以减少再出血的建议是基于观察数据，该数据支持高血压与动脉瘤再出血之间的关联，但尚未确定能防止再出血同时避免脑缺血和改善预后的降压幅度。考虑到目前预防再出血的策略以及镁的安全性，如果更多的研究支持镁对SAH的止血作用，那么镁的使用可能会成为一个有吸引力的考虑因素。
我们的研究有很多局限性。它并非旨在研究血镁影响止血的分子机制。我们确定的关联也可能通过血压和局部血管的效果介导的其他机制发挥作用。低镁血症还与慢性炎症和与血管疾病有关的炎性细胞因子增加有关，包括白介素-1，白介素-6和肿瘤坏死因子-α。这种促炎状态可能会导致动脉瘤破裂，而与低镁血症有关的止血功能受损可能会进一步加重这种破裂。较低的血镁也可能代表更严重的脑损伤或合并症，或者在较大的血肿中止血过程会消耗镁，但是Can等人在破裂前和破裂后镁水平之间没有发现差异。我们的数据表明，镁水平并未带来mFS层面的预后改善，但是改善预后并不是我们研究的目的。我们试图确定临床数据是否支持镁影响SAH出血量的假说，这可以证明镁作为SAH出血性并发症的影响因素进行进一步研究的合理性。我们使用总血镁代替离子镁水平，这可能代表了更具生物活性的形式。在临床实践中通常不
